Toxicología del neonato

El estudio de la exposición del neonato a compuestos químicos potencialmente tóxicos es complejo y frecuentemente subestimado. Puede resultar de la transferencia de fármacos, drogas de abuso o xenobióticos, a través de la placenta o de la leche materna. En ocasiones es por contacto cutáneo mucoso con sustancias consideradas como seguras (talcos, lociones), pero en la mayor parte de los casos suele ser consecuencia de yatrogenia medicamentosa. En relación a esta última se conjugan diversos factores. La farmacocinética del neonato difiere sustancialmente de las otras edades pediátricas ("el neonato no es un niño en miniatura"); en su mayoría los medicamentos han estado sujetos a estudios farmacológicos en adultos; esto ha llevado al concepto de considerar a los niños en general como "huérfanos terapéuticos"; finalmente, son más frecuentes de lo que se ha estimado la sobredosis de medicamentos, la polifarmacia y las equivocaciones en las prescripciones.

TALCOS 
Estos productos son mezcla de talcos como tal (silicato de magnesio), combinado con otros silicatos y frecuentemente con otras sustancias activas como antisépticos: undecilato de calcio, bórax y benzalconio. El uso de talco para el cuidado de la piel de los bebés es un fenómeno mundial; sin embargo parece no existir conciencia del peligro que puede representar esta costumbre. La aspiración de polvos de talco es causa de morbiletalidad en neonatos y lactantes. Los talcos boratados pueden originar reacciones cutáneas parecidas a las necrolisis epidérmica y a quemaduras de primer grado. Si los boratos se absorben causan toxicidad sistémica con gastroenteritis, irritabilidad, convulsiones y necrosis tubular renal. El tratamiento en estos casos es sintomático y lo más recomendable es su prevención. 

LOCIONES 
Las lociones para bebés contienen distintas proporciones de alcohol etílico (algunas hasta 40%). Se ha demostrado que el etanol se absorbe por la vía cutánea y causa hipoglucemia, depresión neurológica y coma, particularmente cuando se emplea para bajar la temperatura, pero lo mismo puede ocurrir con las lociones. 

CORTICOESTEROIDES 
El uso irracional de corticosteroides, particularmente los fluorinados, para tratar algunas dermatosis que no los requieren como la miliaria o la dermatitis de pañal, ha dado lugar a su absorción percutánea y al desarrollo de síndrome de Cushing.

MEDICAMENTOS 
Los avances en la medicina neonatal han incrementado el riesgo de sufrir intoxicaciones yatrógenas por diversos medicamentos. 
El llamado "síndrome gris" se ha asociado al uso del cloramfenicol. La incapacidad del neonato para glucuroconjugar este antibiótico, es la responsable de este síndrome, mismo que se manifiesta por letargia, rechazo del alimento, vómitos, distensión abdominal, taquipnea, hipotensión arterial, acidosis metabólica y cianosis. Los niveles sanguíneos de cloramfenicol se encuentran por arriba de los valores de referencia (10-25 µg/ml). El tratamiento es con apoyo vital y con diálisis gastrointestinal con carbón activado. 
La teofilina se emplea para el tratamiento de la apnea del prematuro en cuyo caso el fármaco muestra una mayor vida media y un decremento en su depuración; aunado a esto, los niveles plasmáticos terapéuticos y tóxicos son muy cercanos. Todo esto predispone a la sobredosificación cuyos síntomas incluyen vómitos, taquicardia, temblores, convulsiones, hiperreflexia y trastornos del ritmo cardiaco. El tratamiento es similar al descrito para el cloramfenicol. 
Algunos neonatos requieren estudio del fondo de ojo para lo cual se les aplican midriáticos y cicloplégicos del tipo del ciclopentolato. La absorción de este agente ha dado lugar a intoxicaciones graves y aún mortales. Los síntomas predominantes son íleo paralítico, piel y mucosas secas, taquicardia, hipertensión, arritmias ventriculares y hemorragia subaracnoidea. El tratamiento es sintomático y de sostén. En el caso de que se justifique el empleo de estas gotas, la recomendación es diluirlas y vigilar estrechamente al paciente. La taquicardia supraventricular del neonato puede requerir tratamiento para lo cual se ha utilizado el verapamilo que en algunos casos ha resultado en la producción de bradiarritmias, hipotensión, asistolia y paro cardiaco, aún cuando se administre a las dosis terapéuticas de 0.1 mg/Kg. en 30 segundos. Se ha planteado, para prevenir estas complicaciones en neonatos, emplear mejor la digoxina y si fuera necesario la cardioversión. 

DROGAS DE ABUSO 
Los opiáceos pueden ser administrados a la madre como analgésicos durante el trabajo de parto, o bien ésta puede ser adicta a ellos. 
La exposición del neonato a estos fármacos puede causar una intoxicación propiamente dicha o más frecuentemente puede manifestar un síndrome de supresión de narcóticos. En el primer caso el recién nacido muestra hipotonicidad, hipoactividad, esfuerzo respiratorio pobre, bradicardia, hipotensión y miosis. La respuesta a la naloxona resuelve rápidamente la sintomatología. Las manifestaciones del síndrome de supresión se caracterizan por síntomas nerviosos, gastrointestinales y respiratorios. Hay irritabilidad, llanto continuo, temblores, hiperreflexia y convulsiones; la succión es débil, hay cólico, vómitos y diarrea; la taquipnea es común y puede haber aspiración de meconio o líquido amniótico. El tratamiento es sintomático evitando la estimulación innecesaria. El manejo farmacológico es con el uso de fenobarbital y aún en fase experimental, mediante la administración de clonidina. El tratamiento específico sería empleando un narcótico (morfina, meperidina) hasta la desaparición de los síntomas y entonces indicar su descenso paulatino. Aunque lógico este tratamiento debería dejarse en manos de personal altamente entrenado pues existe la posibilidad de causar mayor daño que beneficio. Está contraindicada la naloxona. 
El uso de la cocaína por la madre puede originar su transferencia al recién nacido a través de la lactancia; en ocasiones esto ha sucedido al emplear localmente la droga en los pezones como analgésico. Los síntomas de intoxicación aguda son irritabilidad, temblores, taquicardia, hipertensión y taquipnea; en casos graves ha ocurrido infarto cerebral. Aún cuando la cocaína es una droga altamente adictiva, no se ha demostrado dependencia fisiológica ni síndrome de supresión en el neonato.

ETANOL 
Ya se mencionaron algunos aspectos toxicológicos del etanol en relación con las lociones y con su empleo para controlar la hipertermia. Como droga de abuso puede afectar al neonato según que su consumo fuera durante el embarazo o durante la lactancia. 
En el primer caso, la ingestión cotidiana de 15 g de alcohol absoluto, cualquiera que sea la bebida que se emplee, puede originar el síndrome fetal alcohólico (SFA), que se presenta en 1 a 2 casos por cada 1,000 nacimientos vivos. Las principales características del SFA son: puede haber o no microcefalia, fisuras palpebrales, estrabismo, nariz corta con surco nasal hipoplásico, maxilar superior hipoplásico, labios superiores delgados con forma de "s" itálica, hipoplasia de labios mayores y macrodactilia. Hay retraso psicomotor importante causado por los efectos neurotóxicos del etanol y acentuado en los casos de microcefalia. 
En el segundo caso, cuando la madre lo ingiere durante la lactancia, debido al peso molecular tan bajo del etanol (46.07 daltons), cruza fácilmente todas las barreras tisulares y alcanza concentraciones tóxicas en la leche materna. El neonato en estas condiciones puede sufrir intoxicación etílica aguda y síndrome de supresión ("cruda"). El tratamiento es con medidas de apoyo, administración de soluciones glucosadas y naloxona para corregir el coma o la depresión respiratoria. 

Fármacos, xenobióticos y lactancia materna 

En la última década ha resurgido el interés por la lactancia materna al demostrarse su superioridad sobre la lactancia artificial y sus evidentes ventajas en la nutrición y la salud de los lactantes. Esto ha llevado a promover como meta para el año 2000, que 75% de los niños sean alimentados al pecho en el período inmediato al parto y al menos 50% la continúen hasta el sexto mes de vida. Al incrementarse el número de lactantes alimentados al pecho, ha surgido el problema de exposición de las madres a medicamentos y xenobióticos, los cuales pueden ser transferidos a la leche y potencialmente causar daño al lactante. El tema es trascendente y de gran actualidad; sin embargo la amplitud del mismo obliga a tocar sólo sus aspectos fundamentales. Para el pediatra interesado en profundizar sobre el mismo, se le remite a las revisiones que periódicamente publica el Comité de Medicamentos de la Academia Americana de Pediatría32 y algún texto donde el tópico se revise en extenso.

MECANISMOS DE TRANSFERENCIA 
La administración de un medicamento a la madre sigue varias etapas antes de que el principio activo esté biodisponible en la sangre: desintegración, disolución, absorción y efecto de primer paso, esto es, el porcentaje del fármaco que se pierde por la acción de las enzimas intestinales o de biotransformación hepática (fenómeno también llamado de eliminación presistémica). 
Lo anterior explica que si un fármaco se administra en miligramos, su biodisponibilidad es en microgramos o de microgramos se reducirá a nanogramos. La fracción biodisponible a su vez debe atravesar varias barreras tisulares para poder llegar a la luz de los túbulos lácteos. La cantidad contenida en la leche al ser ingerida por el lactante sufre a su vez varios de los procesos ocurridos en la madre, incluido el propio efecto de primer paso del lactante, por lo que el resultado neto es que la cantidad biodisponible es en general mínima (2% de la madre), con sus obvias excepciones, lo que hace difícil que dañe al lactante. La excepción es cuando hay sobredosificación o intoxicación en la madre. 
Además de estos factores farmacocinéticos, las propiedades fisicoquímicas de los compuestos químicos pueden influir en su transferencia a la leche. Los más importantes son su ionización (dependiente de su pKa), su liposolubilidad y su peso molecular (PM). Se destaca este último porque puede predecir de manera simple la posibilidad de transferencia a la leche. Con sus excepciones, cuando el PM es menor de 200 kilodaltons, la sustancia atraviesa fácilmente las membranas y llega a la leche; por el contrario, con PM mayor de 200 kilodaltons, tienen un mayor grado de dificultad para hacerlo.

XENOBIÓTICOS Y DROGAS DE ABUSO. 
El etanol posee un PM muy bajo, lo que facilita su transferencia a la leche materna. Los datos toxicológicos ya se revisaron en la sección de toxicología del neonato. Otros datos observados en los lactantes son disminución del reflejo de succión, ganancia anormal de peso y síndrome de pseudo-Cushing. 
En lo que se refiere al café, de acuerdo a la concentración del mismo puede contener niveles de cafeína de 36 hasta 355 mg, mismos que pueden alcanzar cifras de 1.5 a 3.1 mg en la leche. Se ha relacionado con irritabilidad del lactante y alteraciones del sueño. 
Las anfetaminas (PM 135.20) son neuroestimulantes y también causan trastornos del sueño. 
Ya se revisó lo concerniente a la cocaína; únicamente habría que destacar que no obstante su PM (303.35), la exposición repetida por parte de la madre, permite que se concentre en la leche y cause intoxicación aguda al lactante. 
El tabaquismo también puede influir dependiendo del número de cigarrillos consumidos; se sabe que la nicotina per se disminuye la producción de leche; además en el lactante puede causar irritabilidad, taquicardia, vómitos y diarrea. 
La marihuana da origen a dos metabolitos, mismos que se excretan en la leche. Se ha sugerido que pueden causar trastornos del desarrollo motor durante el primer año de vida. 

MEDICAMENTOS QUE CONTRAINDICAN LA LACTANCIA 
En realidad es muy limitado el número de medicamentos que contraindican la lactancia. Destacan todos los antineoplásicos y los inmunosupresores, por ejemplo: la ciclofosfamida, la doxorubicina, el metotrexato, el cisplatino, el busulfán y la ciclosporina. Cualquiera que sea la concentración que alcancen en la leche pueden causar inmunosupresión y neutropenia de intensidad variable en el lactante. Aún sujeto a comprobación, se ha sugerido que pueden afectar el crecimiento o estar relacionados con la producción de cánceres. 
El cloramfenicol por su PM elevado en general no alcanza concentraciones suficientes para causar el "síndrome gris" ya descrito, pero si las suficientes para originar anemias aplásicas por idiosincrasia. Por su parte el litio (PM 102.80), puede alcanzar concentraciones en la leche de aproximadamente la mitad de las concentraciones séricas de la madre. El lactante se describe hipotónico e indiferente, pero se recupera al sustituirse la lactancia materna por artificial. En fin, la bromocriptina y la amiodarona más que contraindicar la lactancia materna la suprimen. 
Motivo de controversia es la metoclopramida, recomendada para provocar una mayor producción de leche, lo que no se ha demostrado y sí en cambio existe la posibilidad de que cause intoxicación aguda manifestada por extrapiramidalismo, y lo que parece ser más grave, siendo antagonista de los receptores dopaminérgicos, potencialmente puede causar defectos en el desarrollo neural. Mientras no se tengan evidencias en uno u otro sentido, lo más sensato sería proscribir su uso como inductor de la lactancia. 

MEDICAMENTOS CUYA ADMINISTRACIÓN AMERITA UNA VIGILANCIA ESTRECHA 
El ácido acetilsalicílico posee un PM de 180.15; sin embargo, administrado en dosis terapéuticas a la madre en general es seguro. En algunos padecimientos del tejido conectivo se indica en dosis elevadas y en estas condiciones puede causar acidosis metabólica al lactante. El uso de naproxén (PM 230.26) en el período neonatal ha originado sangrados y anemia aguda. El metronidazol (PM 171.16) puede causar diarrea o candidosis en el lactante; su interés estriba en que es inductor de cáncer en animales de laboratorio (no hay evidencias en humanos), por lo que muchos médicos prefieren evitar su empleo durante la lactancia. Aunque no existen informes de efectos adversos y sus PM son en general altos, se recomienda vigilar muy estrechamente a los lactantes cuyas madres tomen por períodos prolongados medicamentos ansiolíticos, antipsicóticos y antidepresores, por ejemplo: diazepam, midazolam, lorazepam, haloperidol, clorpromacina, amitriptilina, imipramina y otros más.